La sensibilisation périphérique se définit comme étant une sensibilité accrue des terminaisons nerveuses nociceptives au niveau même de la lésion. Elle s'observe le plus souvent en cas d'inflammation et de changements tissulaires pathologiques (tumeurs). Elle est à l'origine d'une hyperalgésie dite primaire.
L'hyperalgésie primaire est donc le résultat d'une sensibilité accrue des nocicepteurs à des stimuli douloureux thermiques ou mécaniques et demeure localisée à la zone douloureuse.
Au niveau de tissus endommagés ou inflammés, des stimuli qui seraient normalement non-douloureux deviennent douloureux et sont responsables d'un phénomène d'allodynie. Des études sur la douleur ont révélé l'existence de nocicepteurs dits «silencieux». Le seuil d'activation élevé de ces récepteurs assure que dans des circonstances normales, ils sont relativement insensibles à toute sorte de stimuli. En revanche, suite à la libération de médiateurs de l'inflammation tissulaire, leur seuil d'activation est sensiblement diminué, et ces récepteurs auparavant «silencieux» peuvent alors être activés par une variété de stimuli thermiques et mécaniques. Leur présence démontre que diverses variations de l'environnement cellulaire, notamment des terminaisons nerveuses amyélinisées, peuvent modifier la sensibilité du récepteur à un stimulus. En outre, de nombreux médiateurs de l'inflammation (tels que les prostaglandines, les leukotriènes, les cytokines, la substance P, le CGRP...) sont qualifiés de sensibilisateurs car ils diminuent le seuil d'activation des nocicepteurs et l'intensité de leur réponse à un même stimulus nociceptif. La substance P entraîne en outre la dilatation des vaisseaux sanguins et la dégranulation de mastocytes, favorisant ainsi l'inflammation et donc la sensibilisation des nocicepteurs environnants.
D'autres médiateurs de l'inflammation ou des substances libérées par les cellules endommagées peuvent aussi directement stimuler les nocicepteurs et sont alors qualifiés d'activateurs . Le seuil d'activation des nocicepteurs n'est donc pas une constante mais varie en fonction du contexte, notamment inflammatoire. En conclusion, les lésions occasionnées à un tissu par l'intermédiaire de différentes substances présentes dans l'environnement lésionnel causent l'activation de canaux sodium et calcium dépendants à l'origine de potentiels d'action spontanés remontant au SNC par les fibres Aδ et C.
