LES RECEPTEURS NOCICEPTIFS-CLE: LES RECEPTEURS NMDA ET ... LES RECEPTEURS NON-NMDA
La transmission de la douleur se fait de façon préférentielle par les synapses utilisant la substance P et le glutamate comme neurotransmetteurs. La substance P est un peptide qui agit comme neurotransmetteur "excitateur". Les récepteurs pour la "substance P" au niveau de la membrane post-synaptique des dendrites centraux sont les récepteurs NK-1, trois sous-types de récepteurs NK-1 sont connus au niveau de la membrane post-synaptique des neurones nociceptifs centraux.
L'autre réseau bien connu de communication nociceptive utilise le glutamate. Le réseau "glutamate" est dotés de récepteurs glutamate de type NMDA (N-methyl-D-aspartate) et de type NON-NMDA.
Les récepteurs NMDA sont des récepteurs situés à la surface des canaux ioniques calciques.
Les récepteurs NON-NMDA sont de trois types selon les substances auxquels ils réagissent en plus de réagir au glutamate et à l'aspartate:
• les récepteurs quisnalate-kainate (Q/K) sont des récepteurs situés à la surface des canaux ioniques,
• les AMPA (alpha-methyl-propionic acid) sont aussi des récepteurs situés à la surface des canaux ioniques,
• les métabotropiques sont des récepteurs membranaires utilisant une protéine G comme intermédiaire.
LES RECEPTEURS NMDA ET ... LES RECEPTEURS NON-NMDA: LEURS ROLES EN SITUATION NORMALE
Les récepteurs NMDA et deux récepteurs NON-NMDA (Q/K et AMPA) sur trois figurent parmi les récepteurs "biochimiques" situés à la surface des canaux ioniques (Ca++, Na+ et K+) des membranes post-synaptiques des neurones et des dendrites centraux nociceptifs. Les canaux ioniques munis de récepteurs NMDA possèdent une grande perméabilité pour les trois ions (Ca++, Na+ et K+). Seul un des récepteurs NON-NMDA parmi les trois connus est membranaire, on y réfère comme le récepteur NON-NMDA métabotropique. Les récepteurs NON-NMDA et NMDA font partie des réseaux de transferts utilisant des substances autres que la substance P comme NT nociceptif. Les récepteurs NMDA et NON-NMDA sont tous activés par le glutamate, un des NTs nociceptifs excitateurs. Ils se comportent cependant de façon différente; les récepteurs NMDA pour leur part, ne sont activés qu'en situations particulières comme il en sera fait mention dans ce qui suit.
Il faut d'abord préciser que les récepteurs NMDA ne participent pas aux échanges synaptiques nociceptifs en temps normal. Ils ne participent donc pas à la dépolarisation de la membrane post-synaptique des neurones centraux. Ils y participent uniquement lorsque le flot d'influx nociceptifs arrivant à la corne postérieure devient très très important et soutenu. Ces deux conditions sont essentielles. Par ailleurs, cette très nette accentuation du flot d'influx nociceptifs provient presqu'exclusivement des fibres C.
Les récepteurs NON-NMDA sont plus nombreux que les NMDA à la surface de la membrane post-synaptique des neurones et des dendrites centraux nociceptifs. Ils sont habituellement localisés proche à proche un de l'autre, comme "de mauvais complices". En situation de transmission nociceptive "normale", du glutamate et de la sP sont libérés par la membrane synaptique des boutons pré-synaptiques des fibres nociceptives périphériques. Ce glutamate se fixe sur les récepteurs NMDA et NON-NMDA. Il active normalement les récepteurs NON-NMDA et les canaux ioniques s'ouvrent alors pour contribuer à la dépolarisation progressive de la membrane environnante. Les récepteurs NMDA pour leur part résistent à l'activation par le glutamate, en situation normale, en raison du fait que ce type de récepteur nécessite une certaine valeur de dépolarisation dans l'environnement immédiat avant de s'ouvrir, cela étant dû à la présence de l'ion Mg++ présent dans le canal ionique et qui fait obstruction à l'ouverture de ce même canal avant qu'une certaine valeur de dépolarisation ne soit atteinte. Lorsque cette valeur de dépolarisation est atteinte, cela a pour effet de faire "sauter" l'ion Mg++, un peu à l'exemple d'un bouchon d'une bouteille de champagne qu'on fait "sauter".
LES RECEPTEURS NMDA ET ... LES RECEPTEURS NON-NMDA: LEURS ROLES EN SITUATION D'HYPERACTIVITE PERIPHERIQUE
Les récepteurs NMDA jouent un rôle particulier lors des phénomènes d'hyperstimulation (ou hyperexcitation) nociceptive "d'origine périphérique". Cette hyperstimulation d'origine périphérique provient le plus souvent de contexte
• inflammatoire,
• ischémique
ou
• neurogène.
L'hyperstimulation d'origine périphérique mène alors à une situation d'hyperactivité dans la neurotransmission nociceptive au niveau des synapses de la corne postérieure. En fait, lorsque les neurones nociceptifs centraux de la corne postérieure reçoivent un surplus d'influx nociceptifs en provenance de la périphérie, les membranes post-synaptiques deviennent alors hyperexcitables et cette "hyperexcitabilité" se prolonge parfois plusieurs heures sans qu'il ne soit nécessaire de maintenir aucune hyperstimulation nociceptive. Les récepteurs NMDA jouent un rôle particulier autant pour ce qui est de la portion "initiation" de ces phénomènes que de la portion "maintien".
En situation d'hyperexcitation d'origine périphérique, tous les neurones nociceptifs centraux deviennent même hypersensibles à tous les types d'influx "sensitifs" qu'ils reçoivent, il n'est donc plus nécessaire d'avoir une stimulation "véritablement" nociceptive pour que les neurones nociceptifs centraux signalent de la douleur vers les régions supérieures. C'est donc dire qu'ils se mettent à réagir à plusieurs types de NTs impliqués dans la neurotransmission des influx sensitifs "non-nociceptifs". Ces mêmes neurones centraux deviennent donc en fait extrêmement faciles à activer.
Que s'est-il donc produit alors ?
*************Kandel Chap. 65 P 1021******************
Dans les circonstances d'hyperstimulation nociceptive intense et soutenue, la membrane post-synaptique est soumise à un bombardement de NTs nociceptifs de plusieurs types. En fait, les terminaisons pré-synaptiques sont capables de produire plusieurs types de NTs en situation d'hyperstimulation. Le glutamate, devenu "hyperprésent" pour sa part, s'est alors mis à déclencher une intense dépolarisation des récepteurs NON-NMDA, qui sont situés "malheureusement" à proximité des récepteurs NMDA. Ce bombardement "à haute fréquence nociceptive" produit une accentuation très nette des phénomènes de dépolarisations dans la membrane post-synaptique au pourtour immédiat des récepteurs NMDA. Lorsque le voltage transmembranaire atteint une certaine valeur de dépolarisation "cible" au pourtour immédiat des récepteurs NMDA et qu'en même temps ce dernier est soumis à un intense bombardement au glutamate, l'ion Mg++, présent dans le canal ionique (des récepteurs NMDA) et qui faisait obstruction à l'ouverture de ces mêmes canaux ioniques, est délogé de sa position. Le bouchon "vient de sauter"! Ce n'est pourtant pas le début de la fête, c'est plutôt le début de la catastrophe!
Pour que les récepteurs NMDA s'ouvrent, il aura donc fallu plusieurs conditions en même temps:
• un "excès" de glutamate,
• une hyperactivation des récepteurs NON-NMDA
• un débordement de dépolarisation au pourtour des NMDA,
• l'atteinte d'un voltage transmembranaire "cible" au pourtour des NMDA.
Les canaux ioniques munis de récepteurs NMDA sont uniques sous cet aspect. Ils doivent donc subir une double "régulation" ou "activation" pour s'ouvrir.
Lorsque les canaux ioniques munis de récepteurs NMDA sont enfin ouverts i.e. lorsque le "bouchon Mg++" est supprimé, commence alors, à travers ces canaux ioniques un flot incessant de Na+ et de Ca++ migrant vers l'intérieur des neurones centraux, le tout s'accompagnant d'un flot incessant de K+ migrant à l'extérieur. Ce flot incessant produit une dépolarisation de plus en plus massive dans les zones membranaires concernées et donc une hyperexcitabilité de plus en plus marquée et de plus en plus étendue à ces mêmes niveaux. Une fois que les récepteurs NMDA ont commencé à être activés, le phénomène d'hyperexcitabilité est long à s'éteindre étant donné certains mécanismes d'autoentretien de l'hyperexcitabilité que les récepteurs NMDA induisent. En effet, les NMDA réussissent:
• non seulement à réduire la charge négative intracellulaire, qui peut alors passer, à titre d'exemple, de - 70 mV à - 15 mV,
mais
• à maintenir ce potentiel transmembranaire à ces mêmes valeurs pendant longtemps.
A des valeurs de - 15 mV toujours à titre d'exemple, il ne faut que de très faibles stimuli pour déclencher des trains d'activations d'influx et les membranes post-synaptiques des neurones centraux nociceptifs et même que de leur portion dendritique répondent alors à la moindre arrivée d'influx nociceptifs par les fibres C dans la corne postérieure.
*****************VOIR SCHEMA DANS LE LIVRE DE BRUNO PROULX: PRACTICAL PAIN MANAGEMENT / TOLLISON, SATTERTHWAITE, TOLLISON / LIPPINCOTT-WILLIAMS-WILKINS*********************
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