Les PGE₂ contribuent à la sensibilisation périphérique en potentialisant les R-TPV1 et les canaux calciques de type T, en potentialisant l’activation des récepteurs TTX-R Na+, en inhibant les canaux potassiques voltage-dépendants et en augmentant la sensibilité des neurones sensitifs à la bradikinine.
Les médiateurs périphériques de l’inflammation au site du dommage tissulaire conduisent à la libération d’autres médiateurs inflammatoires des neurones nocicepteurs activés ou encore de cellules non-neuronales présentes ou infiltrantes de la région lésée.
Ces cellules incluent les mastocytes, les plaquettes, les macrophages, les neutrophiles, les cellules endothéliales et les fibroblastes. Ces cellules neuronales et non neuronales sont responsables de cette soupe lésionnelle périphérique constituée de sérotonine, histamine, glutamate, ATP, adénosine, substance P, CGRP, bradykinine, des prostaglandines eicosanoïdes, thromboxanes, leucotriènes, des endocannabinoïdes, NGF (facteur de croissance du nerf), TNF-α (tumor necrosis factor), interleukine-1β (IL-1β), des protéases extracellulaires et des protons.
Ces facteurs chimiques agissent directement sur le neurone nocicepteur en se liant à des récepteurs de surface dont à des protéines G couplées aux récepteurs, des canaux TRPV (transient receptor potential vanniloid channel), canaux ioniques acide-sensibles, et des récepteurs de la tyrosine kinase.