Le glutamate se lie avec trois types de récepteurs, de droite à gauche : (1) le récepteur ionotropique acide-2-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxalone (AMPA)/kaïnate (AMPA-R) qui ouvre un canal sodique; (2) le récepteur métabotropique (mGlu-R) qui active une protéine G et (3) le récepteur ionotropique N-méthyl-D-aspartate (NMDA) qui ouvre un canal anionique, préférentiellement calcique.
La fonction de la protéine G du récepteur métabotropique est double. D’une part, elle active (de gauche à droite) une adénylate cyclase, elle-même activant une protéine kinase A (PKA) qui, en fin de compte, sensibilise le récepteur AMPA-R en le phosphorylant. D’autre part, elle active (de droite à gauche) une phospholipase C (PLC), responsable de la formation de diacylglycérol (DAG) et d’inositol triphosphate (IP3) à partir du phosphatidylinositol biphosphate (PIP2). Le DAG active une protéine kinase C (PKC), responsable de la phosphorylation du récepteur NMDA. L’IP3 mobilise les réserves calciques intracellulaires contenues dans le réticulum endoplasmique.
La forte concentration de calcium intracellulaire active la NO-synthétase, source d’une production de NO intracellulaire à partir de l’arginine. Le NO augmente localement le taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) par l’activation de la guanylate cyclase. NO est en outre très diffusible et peut atteindre des éléments pré-synaptiques, des cellules gliales ou le noyau du neurone. Il y contribue à modifier l’expression de certains gènes. Au repos, le récepteur NMDA est bloqué par un ion Mg++. La liaison sur le récepteur de deux molécules de glutamate et deux molécules de son co-agoniste, la glycine, évince le magnésium du canal. Ce dernier, «voltage-dépendant», pourra alors s’ouvrir si le potentiel de membrane du neurone a atteint un niveau suffisant.
AMPc : adénosine monophosphate cyclique; ADP : adénosine diphosphate; ATP : adénosine
triphosphate; GDP : guanosine diphosphate; GTP : guanosine triphosphate.
Rôle des cellules gliales : stimulées par le NO
Elles expriment des récepteurs pour de nombreux messagers chimiques neuronaux et synthétisent et libèrent de nombreux neurotransmetteurs. Elles expriment également des transporteurs membranaires qui favorisent la capture, ou au contraire la libération, de ces messagers chimiques, à partir de ou vers les espaces synaptiques ou intracellulaires. Elles interviennent donc dans la communication neuronale et peuvent la moduler.
Les cellules microgliales sont les macrophages du SNC. Elles sont les premières cellules à intervenir après une lésion ou une perturbation du SNC. Les astrocytes interviennent dans la régulation de la neurotransmission et participent à l’homéostasie, en particulier ionique, de l’environnement neuronal. Ces cellules expriment des canaux ioniques voltage-dépendants et des récepteurs sensibles à de nombreux neurotransmetteurs et cytokines pro-inflammatoires. Elles sécrètent de nombreux messagers chimiques notamment les chémokines (en particulier la fractalkine). Les astrocytes participent au maintien constant d’une faible concentration extracellulaire de glutamate. Les cellules gliales sont activées en réponse à une grande diversité de stimulations nociceptives. Cette activation est caractérisée par une libération parfois massive de glutamate, une mobilisation du Ca2+ intracellulaire, une activation de seconds messagers .
Ce constat est à l’origine de la notion de synapse tripartite : les cellules astrocytaires et microgliales sont associées aux éléments nerveux pré et post-synaptiques en un seul ensemble fonctionnel.