La séquence d'activation de ces voies descendantes impliquerait des structures cérébrales comme le cortex préfrontal dorsolatéral qui, par l'entremise de connexions synaptiques utilisant les endorphines, rejoint le cortex cingulaire antérieur qui, lui, activerait finalement la substance grise périaqueducale, puis les noyaux du raphé et d'autres noyaux du tronc cérébral. Des modulations complexes vont survenir à chacun de ces sites, en plus de celles qui se produiront dans la corne dorsale de la moelle épinière beaucoup plus bas.
