1. L'évolution de la maladie : plus de lésions, plus de douleur;
2. Une modification du métabolisme : contre-adaptation au niveau du métabolisme impliquant l'adénylcyclase;
3. Une modification du signal opioïdergique : tolérance pharmacodynamique par découplage du récepteur et de sa protéine G et ses conséquences (down-regulation, internalisation);
4. Un recrutement des systèmes pronociceptifs.
Exemple d’une contre-adaptation cellulaire lors de l’emploi chronique des opioïdes par une augmentation de la signalisation Adényl cyclase qui par la voie AMPc favorise une PKA qui va stimuler la filière Glutamate et NMDA au lieu de continuer à l’inhiber.
