1. Les complexes Glutamate- R-NMDA sont les premiers systèmes impliqués pour expliquer HOI. (Cf le chapitre traitant de sensibilisation centrale)
Souvenez-vous qu'au début de la nociception, c'est le système '' Glutamate-AMPA'' qui est impliqué et ce n'est que lorsque le R-NMDA devient activé dans le processus physio-pathologique de la nociception qu'une hyperalgésie secondaire s'installe et que si on bloque R-NMDA, il n'y a ni tolérance, ni HOI
2. Le système de recapture du Glutamate est inhibé, donc laissant plus de transmetteurs pour le R-NMDA et la cascade induite.
3. L'administration prolongée de Morphine induit une neurotoxicité via le R-NMDA et des apoptoses d'interneurones inhiteurs GABA dans la corne postérieure de la moëlle, favorisant hyperalgésie et l'allodynie.
4. Les systèmes facilitateurs descendants supra-spinaux de la douleur sont aussi pointés du doigt comme explication de HOI.
5. On a noté une expression augmentée du CGRP et de la substance P pré-synaptique dans le ganglion pré-spinal, deux substances pro-nociceptives.
6. La Dynorphine spinale: un opioïde avec un rôle habituellement analgésique est exprimé lors de l'emploi d'agonistes des R-Mu opioïdes et favorise la libération de CGRP pré- spinale, en plus d'être up-régulée par la Cholecystokinine, un anti-opioïde, des voies facilitatrices descendantes supra-spinales .
7. La Génétique: surtout avec des polymorphismes de la Cathecol-O-methyl transferase (COMT) impliquée dans le métabolisme de la Dopamine et de la Nor-adrénaline qui sont des neuromodulateurs inhibiteurs de la douleur.