Les sensations douloureuses de type d'allodynie et d'hyperalgie seraient en relation avec un état d'hyperexcitabilité des neurones nociceptifs de la corne dorsale. À partir de ses études expérimentales, Simmonet révèle que les substances opiacées seraient capables d'activer des systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie) mais aussi, via des récepteurs NMDA, des systèmes facilitateurs de la nociception (hyperalgésie, allodynie).
La tolérance devrait donc être associée à une hyperalgésie et ces deux phénomènes sont en fait l’alpha et l’oméga d’une même situation.
Le développement de cette hypersensibilité pourrait être de longue durée en raison de l'activation d'une boucle de mémoire.
On conçoit l'intérêt pharmacologique à s'opposer d'emblée à la mise en jeu de cette boucle facilitatrice capable de sensibiliser rapidement les systèmes pronociceptifs qui limitent l'efficacité des analgésiques opiacés.
Les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle primordial dans la genèse des états d'hyperexcitabilité.
Les opioïdes vont majorer ces phénomènes d'hypersensibilisation centrale par une implication préférentielle des récepteurs NMDA. Ainsi l'activation des systèmes facilitateurs de la nociception par des substances opioïdes induit une hyperalgésie immédiate et réduit leur efficacité analgésique (surtout pour les opiacés à action courte comme le remifentanil).