Elle a été synthétisée pour la première fois par Calvin Stevens en 1962 pour les laboratoires Parke-Davis.
Elle est introduite en médecine vétérinaire dès1965.
À partir de 1965, elle est utilisée pour les anesthésies brèves. Le professeur Edward Domino la décrit alors comme anesthésiant dissociatif.
Elle fut utilisée pour la première fois par les soldats américains durant la guerre du Viêt Nam, mais on en évita rapidement l'emploi en raison de ses effets secondaires : elle provoque des sensations proches d'une expérience de mort imminente.
Molécule versatile :
Pour que la kétamine puisse jouer son rôle sur les récepteurs NMDA, il faut que ceux-ci soient mis en jeu comme lors de stimulations répétitives à haute fréquence et rapides (wind-up) ou dans les états d’hyperalgésie.
La kétamine est une molécule multimodale qui a d’autres effets que seulement bloquer le R-NMDA. Elle peut se fixer sur les récepteurs kappa-opioïdes, sur les récepteurs monoaminergiques, sur les récepteurs cholinergiques et elle peut bloquer les canaux calciques neuronaux, tout en ayant un effet de stabilisateur de membrane.