Les membranes des boutons pré-synaptiques de même que les membranes des neurones centraux possèdent des récepteurs "biochimiques" sur lesquels les NTs "inhibiteurs" peuvent agir.
Au niveau de la membrane des boutons pré-synaptiques,
- l'hyperpolarisation aura comme conséquence de provoquer une certaine inhibition des canaux calciques "voltage dépendants" puisque l'arrivée d'un influx au niveau du bouton pré-synaptique ne permettra plus d'atteindre le voltage transmembranaire nécessaire à l'ouverture de ces mêmes canaux calciques. Ainsi, à titre d'exemple, le potentiel transmembranaire nécessaire à l'ouverture des canaux calciques pourrait dans un cas donné se situer autour de -30 mV pour un potentiel de repos de -70 mV, soit une différentielle de 40 mV. Ce potentiel n'atteindra que -45 mV avec l'arrivée de l'influx en provenance de la périphérie lorsque le potentiel transmembranaire de dépolarisation se trouve à -85 mV.
Ainsi, l'absence d'arrivée de Ca++ intracellulaire nécessaire à toute activation de la cascade biochimique empêchera la production et à la libération subséquente de neurotransmetteurs "nociceptifs" (glutamate, substance P et autres) à partir de la membrane pré-synaptique du bouton pré-synaptique même en présence d'influx nociceptifs. Beaucoup moins de NTs nociceptifs se retrouvent alors dans l'espace synaptique. Moins de NTs nociceptifs, moins de douleur.
Nous verrons plus tard que les opiacés agissent en partie de cette façon sur les boutons pré-synaptiques pour exercer leur effet analgésique.
Au niveau de la membrane des neurones centraux,
- l'hyperpolarisation aura pour effet d'empêcher la membrane post-synaptique du neurone central d'atteindre le voltage transmembranaire nécessaire au déclenchement d'un potentiel d'action. Ainsi, à titre d'exemple, le potentiel transmembranaire nécessaire au déclenchement d'un potentiel d'action qui pourrait se situer autour de +10 mV pour un potentiel de repos de -70 mV, soit une différentielle de 80 mV, n'atteindra que -5 mV lorsque le potentiel transmembranaire de départ se trouve à -85 mV.
Il ne semble pas que l'activation des récepteurs opioïdes (enképhalinergiques, dynorphinergiques) à ce niveau puisse provoquer, comme dans le cas des boutons pré-synaptiques, une hyperpolarisation suffisante pour provoquer une inhibition "valable" des canaux calciques "voltage dépendants". Cette ajout d'inhibition aurait pu avoir comme conséquence "heureuse" de réduire encore plus les influx nociceptifs ascendants mais tel n'est pas le cas.
C'est par l'un ou l'autre de ces deux mécanismes que les substances "inhibitrices" (enképhaline, dynorphine, norépinéphrine et GABA) exercent leur effet "analgésique". Il existe des récepteurs enképhalinergiques, dynorphinergiques, alpha2-adrénergiques et GABAergiques tant au niveau du bouton pré-synaptique que du neurone central des fibres nociceptives.
Par ailleurs, les récepteurs GABAergiques se retrouvent en beaucoup plus grand nombre sur les boutons pré-synaptiques de terminaisons motrices au niveau des jonctions neuro-musculaires que sur les boutons pré-synaptiques des fibres nociceptives c'est pourquoi le baclofen est beaucoup plus efficace pour réduire la spasticité que pour réduire la douleur même lorsqu'administré en épidural.
Dans l'ensemble, le nombre de récepteurs "inhibiteurs" prédomine nettement au niveau des boutons pré-synaptiques des fibres nociceptives en comparaison avec les neurones centraux. Ce qui fait qu'une bonne partie du blocage nociceptif se fait en pré-synaptique, environ 75% du blocage nociceptif se fait à ce niveau, il ne reste que 25% pour la contribution de la membrane post-synaptique du neurone central.
L'effet des neurotransmetteurs inhibiteurs semble donc ne reposer que sur l'hyperpolarisation résultant de l'ouverture des canaux potassiques et chloriques. Ces NTs "inhibiteurs" réussissent quand même, par cet effet unique, à exercer une large contribution "analgésique".
On verra quand il sera question des récepteurs NMDA que leur activation provoquera entre autre la production de NO (monoxyde d'azote) dans les neurones centraux. Le NO ainsi produit diffusera partout dans le corps cellulaire des neurones centraux, il diffusera aussi à l'extéreure des neurones centraux pour se rendre dans les boutons pré-synaptiques et dans les cellules gliales. Au niveau des boutons pré-synaptiques, un des effets du NO sera d'entrainer la fermeture des canaux potassiques responsables de l'hyperpolarisation observable suite à une stimulation des récepteurs opiacés. La fermeture des canaux potassiques empêchera ainsi l'hyperpolarisation de se produire et réduira en conséquence considérablement l'effet analgésique des opiacés.