La glycoprotéine-P (P-gp) a dans un premier temps été décrite au niveau des cellules tumorales, où ce transporteur participe au phénomène de résistance aux chimiothérapies anticancéreuses (= Multi Drug Resistance, MDR). Elle agit comme une protéine transmembranaire qui expulse le médicament hors des cellules. La P-gp est localisée dans plusieurs tissus, tels que les intestins, les reins, le foie, le système immunitaire, au niveau de la barrière hémato-encéphalique et placentaire et possède une grande variabilité de substrats. Elle est sujette à des variations de sa fonction et de son expression causées, d’une part par un polymorphisme génétique, mais également par son induction ou inhibition par des médicaments ou des xénobiotiques.
Elle pompe activement une variété de médicaments lipophiles hors du cerveau, réduisant ainsi le rapport de partition tissu/sang qui existerait par diffusion passive seule. Les analgésiques centraux franchissent la barrière hémato-encéphalique pour atteindre leur cible. Une variabilité intra-inter-individuelle de réponse analgésique pourrait être la conséquence de la participation plus ou moins importante de la P-gp au passage régulé des opioïdes. Théoriquement l’expulsion hors du cerveau de certains opioïdes pourrait avoir un effet de diminuer l’analgésie.
Opioïdes endogènes
Le transport de peptides opioïdes endogènes bioactifs a été démontré dans plusieurs études sur des modèles animaux. L'enképhaline synthétique DPDPE a par exemple une activité anti-nociceptive très rapide après injection iv, ce qui indique que ce peptide franchit la barrière hémato-encéphalique, mais sa durée d'action est très courte. Il est éliminé rapidement (t1/2 env 14 min), par excrétion biliaire (80% de la dose retrouvée intacte dans la bile). Des études ont montré que le rapport des concentrations cérébrales/sanguines est très faible (env. 0.1) et qu'un transport actif par la P-gp hors du cerveau pourrait être responsable de cette faible disposition dans le tissu cérébral. Finalement, d'après les connaissances actuelles, certaines endorphines et enképhalines semblent être substrats de la P-gp.
P-gp et l’expulsion hors du cerveau et autres tissus de nos molécules xénobiotiques
