Traitements non hormonaux du cancer du sein

L’Association médicale canadienne a publié  ses recommandations quant au cancer du sein, son dépistage, son investigation et son traitement, en des textes synthétiques accessibles pour les omnipraticiens. Pour une information plus poussée et plus à jour, les sites d’oncologie québécois GEOQ, américain NCCN, anglais NICE  et écossais SIGN (du NHS) détaillent ces traitements 1 2 3 4. Les Tableau XI et Tableau XII résument ces traitements.

Le Tableau IX  détaille les éléments utilisés dans la stadification du cancer du sein, 

• Le cancer du sein précoce : petite tumeur de moins de 2 à 5 cm sans atteinte des ganglions ou atteinte ipsilatérale, mais ganglion mobile (stade I ou II)
• Le cancer du sein localement avancé : atteinte extensive des ganglions de l’aisselle, atteinte supra claviculaire ou à la paroi thoracique, cancer inflammatoire (stade III)
• Le cancer du sein métastatique (stade IV)

Le choix du traitement d’un cancer du sein est basé sur

- L’âge,

- Le fait d’être ménopausée ou non,

- L'hormonosensibilité de la tumeur,

- La taille de la tumeur,

- Son grade histologique,

- Son extension possible (ganglions, paroi thoracique, métastases à distance)

- La présence ou non d’une surexpression de l’oncogène HER 2.

Traitement du cancer du sein non métastatique- 3 catégories selon les récepteurs 

1- HER2 négatif et récepteurs hormonaux positifs

- Si tumeur de 5 cm et plus ou atteinte importante des adénopathies: chimiothérapie néo-adjuvante (avant la chirurgie)

- Si tumeur moins de 5 cm sans atteinte des adénopathies : chirurgie d'excision et analyse des ganglions

Radiothérapie par la suite si une partie du sein est préservée, ou pour certaines patientes après la mastectomie 

Thérapie endocrinienne pour 5 à 10 ans 

Prévention ostéoporose chez les femmes ménopausées (biphosphonates)

Certaines patientes qui n'ont pas reçu de chimiothérapie néo-adjuvante seront candidates à une thérapie adjuvante (après la chirurgie). A noter que les tests génomiques évaluent l'expression de plusieurs gènes de la tumeur afin de déterminer si une chimiothérapie adjuvante apportera un bénéfice en plus de l'hormonothérapie. Ces tests sont utiles dans les cas de cancers du sein HER2 négatif, récepteurs hormonaux + sans adénopathie touchée ou  pour certains cas 1-3 adénopathies positives. Ces tests ne sont pas utiles dans les cas de cancer du sein triple négatif ou métastatique 

2- HER2 positif et récepteurs hormonaux positifs

- Si tumeur de 2 cm et plus ou si atteinte des adénopathies: chimiothérapie néo-adjuvante (avant la chirurgie) avec thérapie anti HER2. Le choix de la molécule anti HER2 dépend de la présence ou non de maladie résiduelle après la chimiothérapie néo-adjuvante. 

- Si tumeur moins de 2 cm sans atteinte des adénopathies: chirurgie d'excision et analyse des ganglions 

Radiothérapie par la suite si une partie du sein est préservée ou pour certaines patientes après la mastectomie 

Thérapie endocrinienne pour 5 à 10 ans 

Prévention ostéoporose chez les femmes ménopausées (biphosphonates)

Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal utilisé depuis des années. Il vise une protéine spécifique présente à la surface des cellules cancéreuses dans certains cas de cancers du sein, le HER 2 (Human Epidermal growth factor Receptor -type 2). Cette protéine régularise la mitose : elle favorise donc le développement cellulaire. La surexpression de cette protéine survient dans environ vingt à trente pour cent des cancers du sein. Sa présence signe un cancer plus agressif qui risque de moins bien répondre aux traitements cytotoxiques. Dans les cas de cancers du sein précoce, le trastuzumab est administré par perfusion intraveineuse aux 3 semaines, pour un maximum de 12 mois. On le propose aussi dans certains de cancers du sein métastatique. Comme il ne s’agit pas d’une molécule cytotoxique, il est habituellement bien toléré.

Le test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH, Fluorescence In Situ Hybridization) est utilisé pour déterminer si le gène HER2 est amplifié dans les cellules tumorales. Il ne mesure pas directement la quantité de la protéine HER2: il mesure nombre de copies du gène HER2 sur le chromosome 17. Le FISH sert en pratique à confirmer les résultats de l'immunohistochimie lorsqu'ils sont équivoques.

3) HER2 négatif et récepteurs hormonaux  ER et PR négatifs (Cancer "triple négatif") 

Le cancer du sein triple négatif a souvent tendance à progresser plus rapidement, toucher les femmes plus jeunes et présenter un risque de rédidives plus élevé dans les premières années après le diagnostic. Il ne répond pas aux anti HER2 ni au traitement endocrinien. Mais il peut très bien répondre à la chimiothérapie. 

- Si tumeur de 2 cm et plus ou si atteinte des adénopathies: chimiothérapie néo-adjuvante (avant la chirurgie) et immunothérapie à continuer après la chirurgie. Poursuivre la chimiothérapie après la chirurgie, si maladie résiduelle après la chimiothérapie néo-adjuvante. 

Certaines patientes à risque très élevé de progression /récidive recevront aussi une thérapie ciblée. 

- Si tumeur moins de 2 cm sans atteinte des adénopathies: chirurgie d'excision et analyse des ganglions 

Radiothérapie par la suite si une partie du sein est préservée ou pour certaines patientes après la mastectomie 

Prévention ostéoporose chez les femmes ménopausées (biphosphonates)

Chirurgies pour le cancer du sein 

Selon le cas, le spécialiste optera pour une mastectomie partielle ou totale avec ou sans analyse du ganglion sentinelle, un évidement de l’aisselle, une chimiothérapie pré-opératoire (néo-aduvante), et une chimiothérapie et radiothérapie après la chirurgie (adjuvants).

Comme l’examen physique manque environ 30 % des atteintes ganglionnaires axillaires, le stade du cancer du sein ne sera définitivement confirmé qu’après la chirurgie, après l’analyse des ganglions ainsi que des récepteurs hormonaux (Er et PR) et du marqueur HER2

On a vu au cours des vingt dernières années un changement radical des procédures chirurgicales pour le cancer du sein : l’accent a été mis de plus en plus sur la préservation esthétique d’une partie de la glande lorsque cela est possible et sur la reconstruction du sein lors de la mastectomie ou après.

La chirurgie est habituellement suivie d’une radiothérapie sur toute la glande ou sur le site tumoral pour éradiquer toute maladie locale.

La mastectomie partielle est contre indiquée dans les cas de maladie multicentrique, de micro calcifications diffuses à la mammographie ou de larges tumeurs dans un très petit sein. Elle peut être offerte à environ 60 à 75 % des femmes.

L’âge avancé, la rétraction du mamelon, l’atteinte des ganglions axillaires, la localisation aréolaire et l’histoire familiale ne sont pas des contre-indications à une mastectomie partielle. Dans le cas de tumeurs volumineuses, on propose de plus en plus une chimiothérapie néo adjuvante (avant la chirurgie) pour réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie. La reconstruction mammaire à l’aide d’implants ou de tissu autologue de la patiente ne semble pas avoir d’impact négatif sur la maladie.

Le traitement chirurgical du cancer du sein in situ est le même que pour un cancer invasif, mais la dissection axillaire n’est pas nécessaire. Puisque ces cancers ne se disséminent pratiquement jamais, la chimiothérapie n’est pas non plus recommandée. L’hormonothérapie adjuvante est controversée lorsque les récepteurs hormonaux sont positifs. Dans le passé, la majorité des femmes avec un cancer du sein in situ subissaient une mastectomie totale, avec 98 % de guérison 5. En réalité, on peut voir la mastectomie chez ces femmes comme une chirurgie préventive, comme on le fait pour certaines avec un risque très élevé, avec une mutation génétique par exemple. On a vu ces dernières années une remise en question de cette chirurgie agressive : il semble qu’une mastectomie partielle procure 96 à 99 % de survie à 5 ans, donc un résultat similaire à celui de la mastectomie totale 6.

On réalise la chirurgie en premier, avant les traitements adjuvants, si :

• Tumeur opérable d'emblée: pas besoin de réduire le volume de la tumeur avant la chirurgie
• Chirurgie conservatrice possible (préserver une partie du sein)
• Cancer ER+/HER2− de petite taille ou de taille intermédiaire.
• Faible charge ganglionnaire (N1).

Après la chirurgie, les traitements adjuvants sont déterminés selon les résultats anatomopathologiques :

• Chimiothérapie (si indiquée);
• Thérapie endocrinienne (si ER/PR+);
• Traitement anti-HER2 (si HER2+);
• Radiothérapie.

Traitements néo-adjuvant avant la chirurgie

On le propose dans les situations suivantes :

• Cancer HER2 positif: Chimiothérapie + traitement anti-HER2 avant la chirurgie.

• Cancer triple négatif: Chimiothérapie ± immunothérapie avant la chirurgie.

• Tumeur volumineuse.

• Atteinte ganglionnaire importante.

• Souhait d'augmenter les chances de chirurgie conservatrice.

• Cancer inflammatoire.

Dans les cancers ER+/HER2−

La chirurgie est habituellement effectuée en premier si petite tumeur (Stade II, N1) facile à réséquer. Si la tumeur est volumineuse (plus de 5 cm) ou si on veut préserver une partie du sein ou que le risque biologique est élevé (tumeur de grade 3, faible expression des récepteurs hormonaux) on pourra offrir un traitement néo-adjuvant (avant la chirurgie), pour réduire la taille de la tumeur et des adénopathies et permettre de conserver une partie du sein. 

La radiothérapie est une composante de base du traitement du cancer du sein et vise à réduire le risque de récidives locales. Presque toutes les femmes ayant eu une mastectomie pour un cancer du sein sont candidates à la radiothérapie sauf celles avec un cancer In situ 7

Tableau- Traitements du cancer du sein- Classes médicamenteuses et mode d'action 

Traitement du cancer du sein métastatique 

Le Tableau ci dessus- Traitements du cancer du sein- Classes médicamenteuses et mode d'action résume les nombreuses molécules utilisées maintenant pour traiter les différents sous-types de cancers du sein, que ce soit en 1e ligne, lors d'une progression ou au stade métastatique. 

La réponse au traitement dépend fortement du sous-type moléculaire du cancer du sein métastatique. Contrairement à ce qui était observé il y a 20 ans, plusieurs traitements modernes permettent aujourd'hui des gains de survie globale de plusieurs mois à plusieurs années, particulièrement dans les cancers HER2+. C'est la raison pour laquelle les oncologues considèrent quelquefois le cancer du sein métastatique comme une "maladie chronique" en raison de la réponse prolongée possible aux traitements oncologiques. 

La survie médiane globale à partir du début du traitement pour un cancer du sein métastatiques dépend du sous-type:

- ER+/HER2 -: 5 à 7 ans 89101112

- HER2 + : 5 à 8 ans, parfois plus de 10 ans 131415

- HER2 low traité par anticorps monoclonal: 2 à 4 ans16

- Triple négatif PDL1 - : 12 à 18 mois 17

- Triple négatif PDL1 + (traitable avec immunothérapie inhibitrice PD1 et chimiothérapie): 24 à 30 mois. Les deux agents d'immunothérapie les plus souvent utilisés sont le Pemblolizumab et le Atezolizumab. 1819

Le clinicien de 1e ligne va donc rencontrer souvent dans sa pratique des patientes avec un cancer du sein métastatique ou qui progresse en relativement bonne condition générale sous des thérapies complexes qui n'étaient pas d'usage courant il y a plus de 20 ans. 

Le traitement d'un cancer du sein métastatique dépend principalement :

- Du profil biologique de la tumeur (ER, PR, HER2) ;

- De la présence ou non d'une mutation (p. ex. BRCA1/2, PIK3CA, ESR1, autre) ;

- Des sites métastatiques (os, foie, poumon, cerveau) ;

- Des traitements déjà reçus ;

- De l'état général de la patiente.

L'objectif est généralement de prolonger la survie, contrôler les symptômes, maintenir la qualité de vie et retarder la progression de la maladie.

Les éléments ci-dessous simplifient les principaux axes de traitement des cancers du sein avancés. 

1) Pour un cancer du sein HR + HER2 - : Hormonothérapie et inhibiteur CDK4-6, puis au besoin selon l'évolution une chimiothérapie et une thérapie ciblée : C'est le sous-type de cancer du sein métastatique qui bénéficie du plus grand choix de thérapies ciblées.

2) Pour un cancer du sein HER2 +: double thérapie antiHER2 et chimiothérapie, auxquels on pourra rajouter au besoin des anticorps conjugués

Les anticorps conjugués, une forme de thérapie ciblée ont transformé le traitement du cancer du sein métastatique HER2+  : Ils combinent un anticorps dirigé contre HER2 avec un agent cytotoxique, permettant de délivrer la chimiothérapie directement aux cellules tumorales exprimant HER2. (trastuzumab emtasine/TDM1, trastuzumab deruxecan/TXd)

3) Pour un cancer du sein triple négatif: chimiothérapie avec immunothérapie si biomarqueur PD-L1 positif

L'immunothérapie occupe une place beaucoup plus limitée dans le cancer du sein que dans le mélanome ou le cancer du poumon. Elle est principalement indiquée dans certains cancers du sein triples négatifs, surtout ceux métastatiques, et dans quelques tumeurs présentant des anomalies moléculaires particulières et rares  (MSI-H/dMMR ou TMB élevé):

- Pembrolizumab, anticoprs monoclonal anti PD1

- Atézolizumab, anticorps monoclonal anti PD1

La complexité de ces traitements implique un travail étroit avec les équipes d'oncologie et le pharmacien communautaire en raison des nombreux effets indésirables possibles et quelquefois sérieux associés à chacune de ces molécules. Il ne faut pas hésiter à les contacter lorsqu'une patiente sous thérapie ciblée, immunothérapie, thérapie endocrinienne ou traitement anti-HER2 se présente en clinique avec des problèmes nouveaux de santé. 

• 1. GEOQ- Site québécois d’oncologie destiné aux médecins, portant sur le traitement des principaux cancers et leur stadification détaillée - mot de passe nécessaire, mais site accessible à tous les médecins : www.geoq.com
• 2. NCCN –Site Internet américain d’oncologie National Comprenhensive Cancer Network; Traitements détaillés du cancer du sein et de son suivi : www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp
• 3. Site anglais NICE : National Institute for Health and Clinical Excellence –Recommandations spécifiques (Guideline) au cancer du sein; www.nice.org.uk
• 4. SIGN (Scottish InterCollegiate Guidelines Network); Management of breast cancer in women; A National Clinical Guideline. www.sign.ac.uk
• 5. Kinne, DW, Petrek, JA, Osborne, MP, et al Breast carcinoma in situ. Arch surg 1989; 124 :33
• 6. Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Salvage treatment for local recurrence after breast-conservating surgery and radiation as initial treatment for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 2001; 91 : 1090
• 7. Hughes, KS, Schnaper, LA, Berry, D et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without radiotherapy in women 70 years of age or older with early breast cancer. J Engl J Med 2004; 351 :971
• 8. o Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375(20):1925-1936.
• 9. o Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer (MONALEESA-2). New England Journal of Medicine. 2022;386:942-950.
• 10. o Johnston S, et al. MONARCH-3: Overall survival results. Journal of Clinical Oncology. 2024
• 11. o European Society for Medical Oncology. Metastatic Breast Cancer Clinical Practice Guideline. 2025
• 12. o National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Guidelines. Version 2026.
• 13. o Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (CLEOPATRA): End-of-study Results. Lancet Oncology. 2020;21:519-530.
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