Traitements hormonaux du cancer du sein

Les cancers du sein dont les récepteurs hormonaux (estrogènes, progestérone) sont négatifs se verront refuser tout traitement hormonal avec des estrogènes et des progestatifs (contraception, hormonothérapie): les contraceptifs hormonaux et l'hormonothérapie pour la ménopause ne sont pas recommandés chez les femme ayant des antécédents de cancer du sein ou un cancer actif, même si la tumeur était négative au point de vue des récepteurs hormoaux (ER−, PR−) car les  principales lignes directrices ne distinguent pas les sous-types histologiques ou moléculaires et que les données disponibles sont limitées quant à l'innocuité des contraceptifs hormonaux avec un cancer du sein triple négatif.   

Bien que les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone, il n'existe pas de preuve suffisante démontrant que les contraceptifs hormonaux sont sécuritaires dans cette situation = Principe de précaution.

Le traitement du cancer du sein a été révolutionné par les découvertes de la sensibilité de certaines cellules tumorales aux hormones œstrogènes et progestatifs.

La thérapie endocrinienne  est terme plus exact que hormonothérapie puisqu'on ne donne pas des hormones, au contraire on les bloque).

La thérapie endocrinienne est associée aux traitements standards de chimiothérapie et de radiothérapie: ceci est maintenant la norme. Ces traitements de base sont résumés au tableau XI pour les cancers du sein aux stades I, II et III, et au Tableau XII pour le cancer du sein au stade IV, donc métastatique.

La thérapie endocrinienne est indiquée chez les patientes présentant un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux (ER+ et/ou PR+). Son objectif est de supprimer l'effet stimulant des œstrogènes sur les cellules tumorales,

- En bloquant leur action sur le récepteur, ou

- En diminuant leur production.

Nous disposons de 4 catégories de molécules pour le traitement du cancer du sein avec récepteurs hormonaux + 

1) Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM)

Tamoxifène

• Se fixe sur le récepteur des œstrogènes pour empêcher l'activation des cellules tumorales.
• Le traitement de référence chez les femmes pré-ménopausées.
• Peut également être utilisé chez les femmes ménopausées lorsqu'un inhibiteur de l'aromatase est contre-indiqué.
• Durée habituelle du traitement adjuvant : 5 à 10 ans.

2) Inhibiteurs de l'aromatase

Principaux: Anastrozole, Létrozole, Exémestane

Il inhibent l'enzyme aromatase qui est responsable de la conversion périphérique des androgènes en œstrogènes: ils éduisent les concentrations circulantes d'œstrogènes de plus de 90 % chez les femmes ménopausées.

Principales indications :

• Traitement adjuvant du cancer du sein ER+ chez la femme ménopausée.
• Première ligne du cancer du sein métastatique ER+/HER2−.
• Chez la femme pré-ménopausée, on doit les associé à un traitement de suppression de la fonction ovarienne.

3) Dégradeurs sélectifs du récepteur des œstrogènes (SERD-(Selective Estrogen Receptor Degrader)

Un SERD se fixe au récepteur des œstrogènes pour provoquer sa dégradation (destruction) et empêcher toute stimulation par les estrogènes. 

Principales indications :

• Cancer du sein métastatique ER+/HER2−.
• Seul ou en association avec une thérapie ciblée.

Le Fulvestrant est le SERD utilisé actuellement dans les cas de cancers métastatiques du sein HER2- , ER+ . 

Contrairement au tamoxifène, qui bloque le récepteur des œstrogènes tout en conservant une activité agoniste partielle dans certains tissus, le fulvestrant se lie au récepteur estrogènique, l'inactive complètement et entraîne sa dégradation. Il n'a donc aucune activité agoniste estrogénique. Il diminue la croissance tumorale, arrête la prolifération cellulaire et peut induire une apoptose des cellues tumorales. On le poursuite jusqu'à la progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Il n'y a pas de durée maximale prédéfinie: il peut être pris pendant plusieurs années, 5 à 10 ans si la maladie est stable. Il se donne par voie intramusculaire (500 mg, 250 mg dans chaque fesse) aux 4 semaines

4) Les suppresseurs de la fonction ovarienne

On peut le faire de façon pharmacologique (Agonistes GnRH- Goséréline, Leuproréline ) ou par ovariectomie chirurgicale (rare) 

Principales indications :

• Femme pré-ménopausée présentant un cancer ER+ à haut risque.
• En association avec un inhibiteur de l'aromatase ou un traitement ciblé.

Association de la thérapie endocrinienne avec les thérapies ciblées

Dans le cancer du sein métastatique ER+/HER2−, l'endocrinothérapie est associée à une thérapie ciblée car cette association thérapeutique améliore la survie des patientes.

Les principales associations sont :

• Thérapie endocrinienne + inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) : traitement standard de première ligne.
• Fulvestrant + inhibiteur de CDK4/6 si progression de la maladie 
• Selon le profil moléculaire : ajout d'un inhibiteur de PI3K (alpelisib) en cas de mutation PIK3CA ou d'un inhibiteur d'AKT (capivasertib) chez certaines patientes candidates pour ces traitements 

Tableau XI

La découverte du tamoxifène dans les années soixante a modifié considérablement le traitement du cancer du sein et ouvert les possibilités de traitement hormonal de ce cancer. Le tamoxifène est un dérivé oestrogénique dont la puissance oestrogénique a été réduite au maximum : en se fixant aux récepteurs œstrogéniques et progestatifs il empêche les œstrogènes endogènes de s’y fixer. Il bloque ainsi le développement des cellules cancéreuses, essentiellement celles sensibles aux œstrogènes. Le tamoxifène fait partie d’un groupe de molécules nommées modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (SERM en anglais). Il est utilisé comme traitement adjuvant, quelque soit l’âge des patientes, lorsque la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes (ER+). Son effet bénéfique se manifeste surtout dans les cinq premières années de son administration: c'est la raison pour laquelle on poursuite ensuite avec un inhibiteur de l'aromatase. De plus, il réduit le risque d’apparition d’un deuxième cancer du sein de près de cinquante pour cent. Mais il induit chez les femmes non ménopausées l’équivalent d’une castration, donc une ménopause temporaire qui peut durer plusieurs années après l’arrêt de la médication, ce qui est bénéfique en terme de réduction des récidives.

Le blocage des récepteurs œstrogéniques par le tamoxifène explique les effets indésirables de type ménopausiques ressentis par les patientes, comme les bouffées de chaleur et la prise de poids.

Paradoxalement, le tamoxifène, un œstrogène faible,  peut aussi provoquer des effets œstrogéniques (effets agonistes) comme une augmentation de la densité osseuse, une augmentation des sécrétions vaginales, des saignements utérins anormaux, un risque augmenté de cancer utérin ainsi que des complications thromboemboliques. Le risque de cancer de l’endomètre, cancer plus aisément traitable que le cancer du sein, est légèrement augmenté chez ces patientes qui sont donc avisées de consulter en cas de saignement utérin. Globalement, les bénéfices du traitement l’emportent largement sur les risques. Il faut effectuer une biopsie utérine pour tout saignement anormal chez une femme sous Tamoxifène. Il n'es pas requis de procéder à une échographie pelvienne endovaginale annuelle pour toutes les femmes sous tamoxifène. Mais si une échographie est faite, on doit procéder à une biopsie de l'endomètre dès que celui-ci mesure plus de 5 mm.

Le traitement endocrinien est un traitement proposé aussi aux femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique, pour ralentir la progression de la maldie chez les femmes avec une tumeur hormonosensible. Les réponses cliniques peuvent être visibles rapidement, en quelques mois à peine, même chez les femmes avec un cancer du sein avancé ou métastatique. Mais le traitement hormonal peut temporairement provoquer une exacerbation, sur quatre semaines habituellement, des symptômes du cancer (douleur, possible hypercalcémie). Une résistance au tamoxifène peut survenir après un certain temps ou au départ (secondaire ou primaire). Les cellules résistantes au tamoxifène demeurent sensibles à l’effet d’autres molécules comme les inhibiteurs de l’aromatase. L’acétate de mégestrol (Megace) n’est plus utilisé dans le traitement du cancer du sein.

Les inhibiteurs de l’aromatase font partie de l'arsenal de traitement hormonal du cancer du sein chez les femmes ménopausées avec les récepteurs ER +. Ils sont administrés comme traitement adjuvant ou au stade métastatique du cancer du sein (30 % environ de réponse) : ils se lient sur le site d’action de l’aromatase, l’enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes. En effet, l’aromatase ovarienne et surrénalienne permet la transformation de l’androstènedionne (un androgène) en oestriol et œstrone.

L’anastrozole (Arimidex), le létrozole (Fémara) et l’exemestane (Aromasin) sont des inhibiteurs de l’aromatase utilisés actuellement. Leurs effets indésirables les plus importants sont des arthralgies et des myalgies qui peuvent être invalidantes. Ils provoquent moins de thromboembolies et de cancer de l’endomètre que le tamoxifène mais peuvent augmenter le risque d’ostéoporose et d’hyperlipidémie. On comprend leur inefficacité chez les femmes qui ne sont pas encore ménopausées en raison du taux élevé d’œstrogènes ovariens.

La suppression de la fonction ovarienne chez les femmes qui ne sont pas encore ménopausées est un traitement reconnu pour les patientes dont la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes ER+ : on peut supprimer cette fonction par chirurgie (rare) mais aussi de façon moins agressive et temporaire par des analogues de la GnRH.

Ces molécules agissent en saturant les récepteurs de l’hypophyse qui ne sera plus alors sensible aux autres stimuli et cessera de stimuler les ovaires. Avant la survenue des symptômes classiques de ménopause provoqués par les analogues de la LHRH, il est important de savoir qu’en début du traitement il surviendra une stimulation temporaire des ovaires et donc une sécrétion accrue temporaire des œstrogènes avec une possible recrudescence des symptômes du cancer. On administre donc un anti-œstrogène comme le tamoxifène quelques jours avant le début du traitement. La demi-vie des agonistes de la LHRH est brève : ils ne peuvent donc pas être administrés oralement, mais des hautes doses sous-cutanées s’approchent de l’efficacité des traitements intraveineux. On peut aussi les administrer en inhalateur nasal, en implants ou micro sphères biodégradables injectés en intra musculaires 1.

• 1. N. Harris et al ; Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Lyndsay Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2016 ; J Clin Oncol 34.