Ces personnes qui ont mal

Les techniques de micro-injections ont permis d'identifier trois sites particulièrement actifs dans le blocage des influx nociceptifs i.e. de la douleur, ce sont:

• la substance grise périaqueducale (SGPA) (Periaquaductal Gray Matter-PAGM)
   
• les noyaux bulbaires centraux (Midline Medullary Nuclei) comprenant
  • le noyau locus coeruleus
    et
  • les noyaux médullaires du raphé "Nucleus Raphe Magnus

• la corne postérieure et son équivalent pour l'innervation crânienne, le noyau spinal du trijumeau. La corne postérieure comme site d'inhibition de la transmission des influx nociceptifs n'a été identifié qu'au milieu des années 1970.

Il existe de nombreuses autres localisations dans le système nerveux central où des récepteurs opiacés se retrouvent, mais leur stimulation ne provoque généralement pas d'effet analgésique. D'autres effets sont alors produits lors de leur stimulation. On retrouve ainsi des récepteurs opiacés au niveau

• du thalamus
   
• dans divers noyaux du tronc cérébral
  • le centre du vomissement
  • la zone gâchette (ZG) (chemotactic trigger zone - CTZ)
  • le centre de la respiration.

Des récepteurs opiacés sont aussi présents en grand nombre au niveau

• du système limbique (gestionnaire de nos émotions)
  et
• de l'hypothalamus (origine et gestionnaire du système nerveux autonome).

Enfin, il existe aussi des récepteurs opiacés au niveau des noyaux gris centraux (caudé, putamen et claustrum), des couches I et III du cortex cérébral et des zones périventriculaires.

Bien que la stimulation des récepteurs opiacés dans ces différentes régions ne provoquent pas d'analgésie, leur participation touche alors de nombreuses autres modalités parmi lesquelles se retrouvent:

• les changements de comportement,
• les changements d'humeur,
• l'éveil, la vigilance, le sommeil,
• les nausées et vomissements,
• la dépression respiratoire,
• la suppression de la toux.

Des récepteurs opiacés sont aussi présents en périphérie dans plusieurs sites. On en retrouve particulièrement au niveau

• des plexus myentériques de l'intestin, c'est d'ailleurs ce qui explique la constipation TOUJOURS présente chez tout utilisateur d'opiacé,
   
• des muscles lisses des sphincters, (iris, Oddi, pylore, sphincter interne de la vessie, sphincter interne de l'anus) ce qui explique à titre d'exemple la rétention urinaire chez les hommes avec une hypertrophie prostatique, le sphincter interne devenant alors hypertonique alors que l'hypertrophie causait déjà une obstruction partielle à la vidange de la vessie,
   
• des mastocytes. Pratiquement tous les opiacés sont reconnus pour entraîner la libération d'histamine mais à des degrés variables. Seul le FENTANYL semble exempté de cet effet. La manifestation clinique la plus fréquente en rapport avec cet effet est le prurit qui se rencontre à l'occasion lorsque les opiacés courants sont prescrits. Les réactions allergiques plus sévères pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique sont possibles mais extrêmement rares,
   
• des nocicepteurs, d'où la possibilité d'utiliser des opiacés en vaporisation sur certaines plaies "ouvertes".

A une exception près, soit en vaporisation sur des plaies "ouvertes", les opiacés n'exercent pas d'action ANALGESIQUE en périphérie. Cependant, la stimulation de ces récepteurs produit d'autres types d'effets, comme par exemple la constipation lorsque les récepteurs opiacés du système digestif sont stimulés. Lors de la prise d'opiacés PerOs, tous les récepteurs opiacés périphériques se trouvent alors stimulés avec les conséquences que l'on verra dans le document IV portant sur la gestion analgésique avec les opiacés.

Lorsque les récepteurs opiacés centraux du réseau nociceptif sont stimulés, il se produit alors des effets grandement bénéfiques sur le plan analgésique.

Au niveau médullaire ainsi qu'au niveau de son équivalent "tronculaire", le noyau spinal du trijumeau, la stimulation des récepteurs opiacés peut se faire à deux niveaux: les boutons pré-synaptiques et les membranes post-synaptiques.

• • Sur les boutons pré-synaptiques des fibres nociceptives périphériques, la stimulation des récepteurs opiacés MU et DELTA produit (Voir: LA TRANSMISSION D'UN INFLUX DANS L'ESPACE SYNAPTIQUE: LES NTs "INHIBITEURS", L'HYPERPOLARISATION ET LES EFFETS SUR LE BOUTON PRE-SYNAPTIQUE ET LE NEURONE CENTRAL)

  • un blocage partiel du transfert des influx nociceptifs au niveau des multiples synapses en réduisant la production et la libération de la substance P, du glutamate et des autres neurotransmetteurs nociceptifs.
  En fait, l'activation des récepteurs opiacés (enképhalinergiques et dynorphinergiques) entraîne alors

  • une ouverture d'un certain nombre de canaux "ioniques" parmi les canaux chloriques (Cl-) et potassiques (K+) ce qui amène une migration des ions (Cl-) en intra-cellulaire et des ions (K+) en extra-cellulaire.

  Ces migrations ont pour effet d'entraîner à leur tour

  • une accentuation de la charge négative intracellulaire ce qui se traduit par une augmentation du potentiel transmembranaire i.e. une hyperpolarisation

  Cette hyperpolarisation a pour effet à son tour

  • d'inhiber la réponse des canaux calciques "voltage dépendants" lors de l'arrivée d'un influx électrique. En situation d'activation normale, l'arrivée d'un influx électrique au niveau du bouton pré-synaptique provoque l'ouverture d'un certain nombre de canaux calciques (Ca++) situés sur la membrane du bouton pré-synaptique. L'arrivée massive de (Ca++) à l'intérieur du bouton active de façon intensive l'usine métabolique intrinsèque à ce niveau ce qui a pour effet de faciliter la production massive de neurotransmetteurs qui sont alors libérés en quantité "déterminée", cette quantité déterminée ayant pour nom: "quantum".

  En fait, les événements ainsi décrits pourraient se résumer de la façon suivante: moins de production de neurotransmetteurs "nociceptifs" (subtstance P et autres), moins de libération, moins de libération, moins de transmission "nociceptive" dans l'espace synaptique.

  • Sur les membranes post-synaptiques, la stimulation des récepteurs opiacés MU et DELTA produit (Voir: LA TRANSMISSION D'UN INFLUX DANS L'ESPACE SYNAPTIQUE: LES NTs "INHIBITEURS", L'HYPERPOLARISATION ET LES EFFETS SUR LE BOUTON PRE-SYNAPTIQUE ET LE NEURONE CENTRAL)

  • une très nette réduction du nombre d'influx nociceptifs prenant la direction des centres supérieurs.
  En fait, l'activation des récepteurs opiacés (enképhalinergiques et dynorphinergiques) sur les membranes post-synaptiques des neurones centraux entraîne alors (tout comme dans le cas de l'activation des récepteurs opiacés présents sur les boutons pré-synaptiques)

  • une ouverture d'un certain nombre de canaux "ioniques" parmi les canaux chloriques (Cl-) et potassiques (K+) ce qui amène une migration des ions (Cl-) en intra-cellulaire et des ions (K+) en extra-cellulaire.

  Ces migrations ont pour effet d'entraîner à leur tour

  • une accentuation de la charge négative intracellulaire ce qui se traduit par une augmentation du potentiel transmembranaire i.e. une hyperpolarisation "prolongée" d'une région de la membrane post-synaptique des dendrites "nociceptifs" centraux. Comme il existe une abondance de récepteurs opiacés à ce niveau, c'est finalement une large surface de la membrane post-synaptique qui se trouve ainsi "hyperpolarisée".
  Cette hyperpolarisation a pour effet à son tour

  • de réduire la réponse de la membrane neuronale lorsque des neurotransmetteurs "excitateurs" se fixent à sa surface puisque le potentiel transmembranaire constituant le point de départ de cette nouvelle dépolarisation est maintenant beaucoup plus NÉGATIF qu'auparavant c'est-à-dire encore plus négatif que le potentiel de repos appartenant à ces neurones (Voir: LE PHENOMENE DE DEPOLARISATION "MEMBRANAIRE" et LE PHENOMENE DE L'HYPERPOLARISATION "MEMBRANAIRE").
  La membrane post-synaptique devient donc "moins répondante" aux NTs nociceptifs libérés puisqu'il devient plus difficile d'atteindre le seuil d'activation suffisant pour déclencher un influx nociceptif.

  Cependant, contrairement à la région pré-synaptique, l'activation des récepteurs opiacés sur les membranes post-synaptiques des neurones centraux n'a pas d'effets sur les canaux calciques "voltage dépendant". L'activation des récepteurs opiacés des membranes post-synaptiques n'entraîne donc pas d'inhibition de la réponse de ces canaux.

La stimulation des récepteurs opiacés KAPPA produit pour sa part elle aussi

• • un blocage partiel du transfert des influx nociceptifs au niveau des multiples synapses en réduisant la production et la libération de la substance P, du glutamate et des autres neurotransmetteurs nociceptifs.

  Cet effet est aussi produit par

  • une ouverture d'un certain nombre de canaux "ioniques" parmi les canaux chloriques (Cl-) et potassiques (K+) ce qui amène une migration des ions (Cl-) en intra-cellulaire et des ions (K+) en extra-cellulaire qui se traduit par une augmentation du potentiel transmembranaire i.e. une hyperpolarisation qui a pour effet à son tour d'inhiber la réponse des canaux calciques "voltage dépendants" lors de l'arrivée d'un influx électrique.

  Mais, en fait, l'activation des récepteurs opiacés KAPPA a principalement pour effet d'entraîner une fermeture des canaux Ca++.

Les principales substances opiacées "inhibitrices", c'est-à-dire celles qui ont pour effet de diminuer le transfert d'influx nociceptifs sont principalement de trois types: enképhalines, dynorphines et bêta-endorphines.

On constate donc que les opiacés "commercialement disponibles" agissent tel les NTs "inhibiteurs" opioïdes naturels (enképhalines, dynorphines et bêta-endorphines) (Voir: LA CORNE POSTERIEURE: UNE "COUR DE TRIAGE" COMPLEXE). Ils activent les récepteurs opiacés situés en diverses régions anatomiques du SNC.

A titre d'exemple, la morphine exerce préférentiellement ses effets sur les récepteurs MU. Cette substance est considérée comme un agoniste relativement sélectif des récepteurs MU puisque son affinité pour les récepteurs DELTA est 50X moindre et que son affinité pour les récepteurs KAPPA est négligeable. C'est donc dire que la morphine exerce son effet de préférence en produisant une ouverture des canaux potassiques (K+) qu'en provoquant directement la fermeture des canaux calciques (Ca++). Le fentanyl pour sa part possède une affinité presqu'exclusive pour les récepteurs MU et n'a donc que très peu d'effet direct sur les canaux calciques.

Tel que décrit précédemment, le blocage d'une large portion des influx nociceptifs i.e. l'effet analgésique, se fait par une action des opiacés sur les récepteurs opiacés situés sur les boutons pré-synaptiques et sur les membranes post-synaptiques des fibres nociceptives.

Ce transferts des influx nociceptifs est donc particulièrement sensible aux opiacés pour une large portion des influx nociceptifs tel que la clinique nous l'enseigne jour après jour. Cependant, certains transferts nociceptifs ne présentent pas ou présentent peu de sensibilité aux opiacés alors qu'ils sont sensibles à d'autres substances. Il faut comprendre qu'il existe au niveau de la biochimie des neurones périphériques et des neurones centraux d'autres réseaux de blocage des transferts nociceptifs situés eux aussi sur les boutons pré-synaptiques et sur les membranes post-synaptiques mais différents des récepteurs opiacés. Ces réseaux sont qualifiés de non-opioïdes. Plusieurs "NTs" autres que les opioïdes sont actuellement identifiés comme bloquant les influx nociceptifs:

• sérotonine
• norépinéphrine
• acide gamma-amino-butyrique (GABA - gamma-amino-butyric acid)
• neurotensine
• acétylcholine.

Cet effet analgésique "final" se fait sensiblement par les mêmes mécanismes que celui des opiacés:

• différents récepteurs "biochimiques" autres que les récepteurs opiacés sont présents sur les boutons pré-synaptiques et sur les membranes post-synaptiques des fibres nociceptives et sont comme "en attente de leur substance ou ligand spécifique",
• l'arrivée de "la substance spécifique" qui se fixe alors sur les récepteurs dédiés à cette substance et activation des récepteurs,
• au niveau des boutons pré-synaptiques, hyperpolarisation d'une partie de la membrane, non atteinte du potentiel transmembranaire permettant l'ouverture des canaux sodiques et calciques "voltage-dépendants", non déclenchement de la cascade de réactions biochimiques à l'intérieur des boutons pré-synaptiques et donc inhibition de la production et de la libération des NTs nociceptifs spécifiques
• au niveau de la membrane post-synaptique, hyperpolarisation de cette membrane la rendant "non réceptive" aux NTs nociceptifs libérés.

Résultat final:

• absence ou réduction très nette de transmission d'influx nociceptifs à partir du neurone périphérique vers le neurone central.

Les voies pour arriver à l'effet final peuvent découler de différents mécanismes, ainsi les antidépresseurs bloquent d'abord la recaptation de sérotonine ou de norépinéphrine pour ensuite entrainer les effets décrits plus haut. D'autres substances bloquent directement certains canaux ioniques, toujours en agissant sur un récepteur spécifique, réduisant de ce fait la dépolarisation voire l'arrivée massive de Ca++ dans les neurones nociceptifs.

Une meilleure connaissance des NTs modulant de façon inhibitrice la douleur de même que des substances exerçant un effet coanalgésique devrait permettre d'ouvrir la voie à des applications cliniques "rationnelles" de gestion analgésique. Des substances parfois encore au stade de la recherche sont actuellement disponibles en regard de presque tous les NTs inhibiteurs décrits ci-haut. L'avenir nous dira lesquels seront les plus efficaces.

A titre d'exemple,

• les récepteurs opioïdes 1 sont sensibles à la morphine
• les récepteurs opioïdes  sont sensibles à une substance codée DADL
• les récepteurs opioïdes  sont sensibles à une substance codée U50488H
• les récepteurs adrénergiques -1 (NE) sont sensibles à la méthoxamine
• les récepteurs adrénergiques -2 (NE) sont sensibles à la clonidine
• les récepteurs adrénergiques (E) sont sensibles à l'isoprotérénol
• les récepteurs sérotoninergiques 5-HT sont sensibles à la sérotonine
• les récepteurs gabaergiques GABA1 ou GABAA sont sensibles au muscimol
• les récepteurs gabaergiques GABA2 ou GABAB sont sensibles au baclofen
• les récepteurs NEUROTENSIN sont sensibles au neurotensin
• les récepteurs CHOLINERGIQUE (AC) sont sensibles à l'oxotremorine.

Plusieurs utilisations "cliniques" sont donc susceptibles de voir le jour dans les années qui viennent en se basant sur l'espoir que des molécules utilisables chez l'humain et dévolues d'effets secondaires soient développées.

Il faut rappeler enfin un autre élément de complexité en rapport avec chaque type de substances à savoir qu'il peut exister:

• un ou plusieurs sous-types de récepteurs pour chaque substance
• une ou plusieurs substances endogènes peuvent se fixer sur ces récepteurs
• une ou plusieurs substances exogènes aussi se fixer sur ces récepteurs pour entrainer parfois des effets indésirables.

Pour le moment, en regard d'un effet recherché sur un des récepteurs énumérés plus haut, ce sont les opiacés qui sont utilisés le plus couramment en pharmacothérapie clinique pour la visée analgésique. En deuxième lieu, ce sont les antidépresseurs. D'autres substances apparaîtront ultérieurement sur le marché parce que plus d'une voie inhibitrice est maintenant connue. Cependant, une des limites au développement de ces nouvelles substances dotées d'effets analgésiques concerne l'absence d'effet analgésique lorsqu'administrées oralement ou la trop grande importance des effets secondaires. La plupart des substances nouvellement utilisées pour leur effet analgésique nécessitent en effet une administration épidurale ou intra-thécale pour obtenir leur vraie puissance analgésique (baclofen, clonidine), ce qui vient limiter leur usage considérablement pour le moment.