en soins palliatifs et oncologie de première ligne En savoir plus
Actualités
Le langage de la douleur
2013-10-09Allodynie : douleur provoquée par un stimulus qui en temps normal n'en provoque pas.
Anesthésie douloureuse : douleur dans une région anesthésiée.
Débutons par un retour sur la définition de la douleur
2013-10-09C’est une perception à la fois sensorielle et émotionnelle, désagréable, en lien avec une lésion présente ou en menace de l’être ou encore décrite en des termes impliquant une telle lésion.
Comme postulat de base j’ajoute :
Qui est la douleur ??
2013-10-09- Femme de 61 ans dont je suis le médecin de famille depuis 15 ans;
- Apparition de toux : mésothéliome pulmonaire;
- Chimiothérapie;
- Envahissement veine cave supérieure et veine cave inférieure;
Pourquoi une douleur cancéreuse et non pas la douleur de tel ou tel cancer?? La charge émotionnelle est toujours immense
2013-10-09Cette douleur
Objectifs de cette leçon
2013-10-09• Évaluer les paramètres inhérents au concept de douleur cancéreuse globale en soins palliatifs;
• Faire la différence entre la douleur chronique, la douleur aiguë et les accès douloureux transitoires.
Préambule
2013-10-09Comme nous sommes des cliniciens et que notre but est le soin et le mieux-être de nos patients tant cancéreux que non cancéreux, nous quitterons les sciences arides fondamentales pour voir comment se traduisent toutes ces connaissances bio-neuro-pharmacologiques sur le plan clinique.
Conclusion
2013-10-09Le récepteur NMDA semble être au carrefour des phénomènes expliquant en partie :
La douleur neuropathique;
La tolérance lors de l’exposition chronique aux opioïdes exogènes ;
L’hyperalgésie induite par les opioïdes.
En résumé
2013-10-091. Au tout début une soupe périphérique lésionnelle responsable d’une hyperalgésie primaire et un stimulus électrique qui chemine jusqu’à la corne postérieure de la moelle;
D’autres stratégies de traitement pour contrer le R-NMDA
2013-10-09• Les antagonistes du R-NMDA : méthadone et kétamine;
• Les modulateurs des canaux Ca++ présynaptiques voltage-dépendants pour diminuer la libération de glutamate : gabapentinoïdes et cannabinoïdes;
Antagoniste des récepteurs mu périphériques : Méthylnaltrexone
2013-10-09Il ne faut pas oublier que nous avons des R-mu dans plusieurs tissus dont les plexi nerveux des intestins responsables de la constipation, problème majeur en soins palliatifs.
Antagonistes des récepteurs μ centraux
2013-10-09
Quelques recettes de la littérature
2013-10-09Ultra-Low dose Oral Naltrexone ( 1 microgramme bid) Decreases Side Effects and Potentiates the Effects of Methadone; Cruciani,Lussier, Miller-Saultz; JPSM june 2003 Vol. 25
Un peu d’espoir quand même, docteur!
2013-10-09On peut contrer la «trahison» de la protéine G/s du système opioïde avec les antagonistes centraux des opioïdes :
Naloxone
Naltrexone
Le sytème endo-opioïde module-t-il l’hyperalgésie opioïdo-induite (HOI) par la morphine?
2013-10-09Grande question!
Plusieurs études animales et humaines ont montré que les opioïdes exogènes supprimaient le système opioïde endogène ayant comme conséquence une sensibilisation accrue à la douleur!
Conclusions en bref
2013-10-09Et maintenant en recherche, quel est l'état des connaissances:
2013-10-09Toutes les conditions rencontrées en recherche sont-elles vraiment le reflet de ce que nous voyons chez nos malades?
Les systèmes facilitateurs descendants
2013-10-091. D’abord les systèmes antianalgésiques qui comprennent les neuropeptides endogènes dits antiopioïdes comme la cholecystokinine (CCK A essentiellement), le neuropeptide FF et la nociceptine.
Maintenant l’hyperalgésie opioïdo-induite (HOI) et des mécanismes proposés
2013-10-09
1. Les complexes Glutamate- R-NMDA sont les premiers systèmes impliqués pour expliquer HOI. (Cf le chapitre traitant de sensibilisation centrale)
Une explication du processus de tolérance et de désensibilisation lors d’administration de Morphine
2013-10-09
Étapes de désensibilisation du récepteur mu après son lien avec la morphine :
Revenant à la tolérance aux opioïdes, celle-ci peut être due à :
2013-10-091. L'évolution de la maladie : plus de lésions, plus de douleur;
2. Une modification du métabolisme : contre-adaptation au niveau du métabolisme impliquant l'adénylcyclase;
Endo-opioïde + morphine n’égale pas nécessairement synergie ou potentialisation, loin de là!!
2013-10-09Déjà on savait, vers les années 1980, que l’effet des enképhalines était de très courte durée (à cause des enképhalinases qui détruisent rapidement la molécule) et que cet effet antalgique est de faible intensité.
D’autres conclusions aussi ont pu être tirées :
Comment réagit notre système endo-opioïde lorsque nous le submergeons d’opioïdes exogènes
2013-10-09Traduction clinique!!
2013-10-091. Cancer, chirurgie, chimiothérapie, Radiothérapie déclenchent le système R-AMPA qui à son tour déclenchera le sytème Glutamate-R-NMDA pro-nociceptif.
Portrait global des deux phénomènes apparentés
2013-10-09Une question majeure est de savoir ce qui arrive quand le sytème opioïde est trop longtemps sollicité lorsque la douleur perdure et que l’administration d’opioides perdure aussi ou augmente.
POINTS ESSENTIELS
2013-10-09· Les analgésiques opiacés activent simultanément, dès la première administration, non seulement des systèmes inhibiteurs de la nociception mais également des systèmes facilitateurs de la nociception (systèmes pronociceptifs).
Tolérance et sensibilisation par opioïdes partagent des similitudes, soit la diminution de l’effet antalgique et l’augmentation de la douleur, mais…
2013-10-09La tolérance est un concept pharmacologique qui survient lorsqu’il y a une diminution de la réponse analgésique ou autre à un médicament opioïde, requérant une augmentation de dosage pour récupérer l’effet antérieur.
Équilibre et débalancement
2013-10-09L’absence de douleur implique un équilibre entre le système qui produit la douleur et celui qui bloque la douleur.
Diagnostics différentiels!
2013-10-09Mercadante et al. ont montré que, de façon constante, des patients cancéreux montrant une augmentation de douleur malgré une augmentation de morphine répondaient très bien à une substitution à la méthadone. Pourquoi?
En clinique, plus on a de diagnostics différentiels à offrir, moins on a de chance de passer à côté du bon diagnostic
2013-10-09Lors du traitement de la douleur cancéreuse avec les opioïdes, on observe à l’occasion un déclin de l’efficacité analgésique d’une dose habituellement efficace de l’opioïde, facilement explicable lors d’une progression de la maladie cancéreuse.
Les dogmes qui ont nourri ma jeunesse!
2013-10-09« La bonne dose de morphine, c’est celle qui soulage le patient; s’il est encore souffrant, il faut en donner plus. » S’il fallait en donner moins??
Objectifs
2013-10-091. Montrer que le résultat net de l'interaction au niveau moléculaire, qui se voudrait être le maintien d'une homéostasie, est souvent impossible.
Préambule
2013-10-09En conclusion de ces deux dernières leçons difficiles
2013-10-09On devrait retenir que nous avons deux systèmes impliqués dans la douleur :
Et si la protéine G couplé à notre récepteur-Mu était une protéine stimulatrice au lieu d’être inhibitrice !!
2013-10-09On croyait tout savoir sur les récepteurs Mu !
Surprise, car on a dû postulé que nos récepteurs opioïdes Mu pouvaient aussi stimuler une Protéine G/s impliquant donc une activation de l’adényl cyclase au lieu d’une inhibition.
Après l’activation de sa protéine G, le récepteur va subir des changements : il se désensibilise
2013-10-09
Globalement, l’effet analgésique
2013-10-09
Plus spécifiquement et plus au niveau moléculaire, la liaison Opioide-MOR déclenche:
Le début de l’analgésie: récepteur couplé à une protéine G/i (inhibitrice de adénylcyclase)
2013-10-09
Les protéines G
2013-10-09sont des protéines qui permettent le transfert d'informations à l'intérieur de la cellule. Elles participent ainsi à un mécanisme appelé transduction du signal.
… Couplés à des protéines G
2013-10-09(protéine de liaison de la guanosine triphosphate)
Mécanismes généraux d’inter-action des opioïdes et des R-μ…
2013-10-09Bien qu’actif en périphérie, le complexe opioïdo-récepteur produit son effet premier par inhibition de la transmission nociceptive dans le SNC.
Localisation du R-Mu
2013-10-09L’effet principal analgésique des opioides exogènes que nous donnons passe par les Récepteurs Mu.
Des effets biologiques multiples de la morphine grâce à différents récepteurs opioides maintenant
2013-10-09
Quels sont les effets biologiques des endo et exo-opioïdes :
2013-10-09Hypothalamus : baisse de la température corporelle.
Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH, d’ACTH, de testostérone, de 17β-oestradiol ; augmentation de la production de prolactine.